Italien 1600. Michelangelo Merisi (Riccardo Scamarcio), besser bekannt unter dem Namen Caravaggio, sorgt für Aufsehen in der Öffentlichkeit und zieht sich den Unmut der Behörden zu. Er sieht sich als Mann des Volkes, verachtet das Dogma, was Kunst sein darf und was nicht, was und wen man abbilden darf in seinen Heiligenbildern. Als Papst Paul V erfährt, dass Caravaggio für seine Gemälde Prostituierte, Diebe und Streuner als Modelle benutzt, schickt er seinen besten Geheimagenten los. Von seinen Recherchen wird es abhängen, ob Caravaggio für die Ermordung eines romantischen Rivalen zur Rechenschaft gezogen und zum Tode verurteilt wird.
Der Schatten (Louis Garrel) taucht ein in die schillernde Welt des Malers, der so lebt wie er malt. Die einfachen Menschen lieben ihn dafür, dass er auf die Regeln der Obrigkeit pfeift. Die Frauen können sich seiner Ausstrahlung nicht entziehen, ob es nun seine wichtigste Mäzenin ist, die reiche Marquise Costanza Colonna (Isabelle Huppert), oder die berühmt-berüchtigte Prostituierte Lena (Micaela Ramazzotti), Caravaggios Lieblingsmodell. Der Künstler ahnt noch nicht, dass sein Schicksal in den Händen eines Spions liegt, der keine guten Absichten hat...