Zeitpunkt der Handlung ist 1954, als sich der Kalte Krieg zwischen den Großmächten auf seinem Höhepunkt befindet. U.S. Marshal Teddy Daniels, gespielt vom bereits dreimal für den Oscar vorgeschlagenen Superstar Leonardo DiCaprio, wird mit seinem neuen Partner Chuck Aule (Mark Ruffalo) nach Shutter Island beordert. Dort sollen sie klären, wie es einer brillanten mehrfachen Mörderin gelingen konnte, aus einem abgeschlossenen Zimmer des eigentlich absolut fluchtsicheren Ashecliffe Hospital zu entkommen und spurlos zu verschwinden. Auf der abgelegenen, vom Wind gepeitschten Insel, umgeben von untersuchenden Psychiatern und gefährlichen psychopathischen Patienten, erwartet die Marshals eine unheimliche, explosive Atmosphäre. Eine Atmosphäre, die andeutet, dass hier nichts so ist wie es scheint.

Während ein Hurrikan aufzieht, kommen die Ermittlungen schnell voran. Doch als der Sturm immer intensiver wird, immer neue Verdächtigungen und Rätsel aufkommen, steigen mit jeder weiteren Enthüllung auch Spannung und Schrecken an. Hinweise und Gerüchte tauchen auf von dunklen Verschwörungen, von hässlichen medizinischen Experimenten, repressiver Bewusstseinskontrolle, geheimen Klinikstationen, vielleicht sogar von Spuren übernatürlicher Vorgänge, doch Beweise dafür gibt es nicht. In den düsteren Schattenzonen einer Klinik, die wie ein Spuk nicht nur von den schrecklichen Taten ihrer gerissenen Patienten, sondern auch den undurchschaubaren Absichten ihrer nicht minder raffinierten Ärzte heimgesucht wird, spürt Teddy, dass er gezwungen sein wird, sich seinen tiefsten und schrecklichsten Ängsten zu stellen, je weiter er mit seinen Ermittlungen vordringt. Und es wird ihm bewusst, dass er die Insel vielleicht nicht mehr lebend verlassen wird.