"Burn after reading! - Nach dem Lesen vernichten!" so eigentlich müsste die Anweisung für die Lektüre der Memoiren des suspendierten CIA-Agenten Osbourne Cox (John Malkovich) lauten. Doch daran denken die Fitnesstrainerin Linda Litzke (Frances McDormand) und ihr gutaussehender, aber etwas dümmlicher Kollege Chad Feldheimer (Brad Pitt) natürlich nicht im Traum, als sie zufällig eine CD mit dem offensichtlich brisanten Manuskript in der Umkleidekabine ihres Clubs finden. Die beiden wittern das ganz große Geschäft mit den geheimen Staatsaffären. Dass aber ausgerechnet die Liebesaffären des sexuell umtriebigen Regierungsbeamten Harry Pfarrer (George Clooney) die Erpressungsversuche behindern würden, konnte natürlich niemand ahnen. Schon bald ist den Amateur-Erpressern eine ganze Horde diverser Geheimdienste auf den Fersen. Und dann kommen auch noch die Russen ins Spiel...

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