Hyakkimaru est né sans bras, sans jambes, sans yeux, sans oreilles, sans nez... Pas moins de 48 parties de son corps lui ont été ôtées, chacune ayant été emportée par un démon avant sa naissance. Devenu un jeune homme, il se découvre d'étranges pouvoirs, en particulier celui d'attirer toujours vers lui monstres et démons. Accompagné de Dororo, un petit voleur assez particulier, il part à la recherche d'un endroit où il pourra enfin vivre en paix.

Mais son voyage ne sera qu'une suite ininterrompue de luttes contre les pires esprits malfaisants du Japon.