Gallensäure-Rezeptoren Physiologische Bedeutung und therapeutische Zielstrukturen bei Lebererkrankungen

Schon vor mehr als 150 Jahren wurden erstmalig Gallensäuren isoliert und später deren Bedeutung für die Cholesterin-Synthese und -Homöostase entdeckt. Auch ihre wichtige Rolle als Vermittler bei der Verdauung und Absorption ist schon seit vielen Jahrzehnten bekannt. Als zentraler hepatischer Regulationsmechanismus der Gallensäure- und Cholesterin-Homöostase wurde im Jahr 2000 die Aktivierung des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) durch Gallensäuren identifiziert. Seit einigen Jahren werden synthetische Gallensäuren mit hoher Spezifität für den FXR erforscht und deren Effekte bei metabolischen Lebererkrankungen untersucht. Nach zwei Jahrzehnten schließt sich der Kreis von der präklinischen Beschreibung im Tiermodell hin zur klinischen Anwendung mit positiven Daten zulassungsrelevanter Phase 2- und -3-Studien. Es ist an der Zeit, all diese Entwicklungen mit einem eigenen Lehrbuch im deutschsprachigen Raum zu würdigen und die physiologische Bedeutung und das therapeutische Potenzial der Gallensäure-Rezeptoren bei cholestatischen und metabolischen Lebererkrankungen auf dem neuesten Stand zu beleuchten. Hierzu konnten international ausgewiesener Expertinnen und Experten gewonnen werden, die sich in Klinik und Forschung seit langer Zeit mit dem Themengebiet befassen.

Inhalt
1.Bedeutung der Gallensäuren10 1.1.Hepatische Synthese der primären Gallensäuren10 1.2.Angeborene Störungen der Gallensäure-Synthese11 1.3.Enterohepatischer Kreislauf13 1.4.Mikrobielle Synthese der sekundären Gallensäuren14 1.5.FXR-abhängige Regulation der Gallensäuren-Synthese14 2.Bedeutung der natürlich vorkommenden Gallensäure Ursodesoxycholsäure als verfügbarer medikamentöser Wirkstoff20 2.1.Zur Geschichte der Gallensäuren-Forschung20 2.2.Klinischer Einsatz von UDCA 21 2.2.1.Behandlung des Cholesterin-Gallensteinleidens mit UDCA21 2.2.2.Behandlung chronischer cholestatischer Leberkrankheiten mit UDCA21 2.3.Mögliche Wirkungsmechanismen von UDCA bei cholestatischen Leberkrankheiten22 2.3.1.UDCA als Signalmolekül in Hepatozyten und Cholangiozyten22 2.3.2.Der biliäre Bikarbonatschirm23 2.3.3.Antiapoptotische und entzündungshemmende Effekte23 3.Gallensäuren als Signalmoleküle28 3.1.Bedeutung der Gallensäure-Rezeptoren FXR und TGR5: Verteilung und Vorgänge bei Aktivierung28 3.1.1.Der nukleäre Gallensäure-Rezeptor FXR28 3.1.2.Der G-Protein gekoppelte Rezeptor TGR531 4.FXR-Agonisten als neue medikamentöse Wirkstoffklasse bei cholestatischen Erkrankungen38 4.1.Einführung und Grundlagen38 4.2.Der FXR-Signalweg als therapeutische Zielstruktur in cholestatischen Erkrankungen41 4.2.1.Behandlung der primär biliären Cholangitis mit FXR-Agonisten und FGF-19-Analoga41 4.2.2.Behandlung der primär sklerosierenden Cholangitis mit FXR-Agonisten und FGF-19-Analoga43 4.3.IBAT-Inhibitoren46 4.4.Ausblick47 5.FXR-Agonisten als neue medikamentöse Wirkstoffklasse bei NAFLD52 5.1.Grundlagen52 5.2.Aktuelle Studienübersichten55 5.3.Ausblick62 6.Abkürzungsverzeichnis68 Index70