Synthese, biologische Untersuchunge und Fluoreszenzmarkierung neuartiger Analoga des Antibiotikums (+)-CC-1065 und der Duocarmycine für eine selektive Krebstherapie

Felix Major

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Die Behandlung maligner Tumoren mit den derzeit zur Verfgung stehenden Chemotherapeutika ist im Allgemeinen mit starken Nebenwirk...

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Beschreibung

Die Behandlung maligner Tumoren mit den derzeit zur Verfgung stehenden Chemotherapeutika ist im Allgemeinen mit starken Nebenwirkungen verbunden, da die Selektivitt klassischer Zytostatika hauptschlich auf dem Unterschied der Proliferationsraten maligner und normaler Zellen beruht. Dieser ist jedoch insbesondere bei Zellen des hmatopoetischen Systems, des Intestinaltraktes und der Haarfollikel nur gering. Daher mssen Konzepte entwickelt werden, die basierend auf den genotypischen und phnotypischen Unterschieden von malignen und normalen Zellen eine gezielte Zerstrung der malignen Zellen ohne Beeintrchtigung der Normalzellpopulation ermglichen. Die Grundlage des von L. F. Tietze verfolgten Ansatzes fr eine selektive Krebsbehandlung ist die „Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy“ (ADEPT), bei der im therapeutischen Bereich untoxische Verbindungen (Prodrugs) gezielt im Krebsgewebe enzymatisch in hochtoxische Zytostatika berfhrt werden. Bei diesem binren Ansatz wird die Selektivitt durch die Verwendung monoklonaler Antikrper erreicht, die an tumorassoziierte Antigene binden und die kovalent mit dem entsprechenden Enzym verknpft sind. Als Leitstrukturen fr die in den letzten Jahren im Arbeitskreis Tietze untersuchten Verbindungen dienten die zytotoxischen Naturstoffe (+)-CC-1065 und (+)-Duocarmycin SA, die beide als pharmakophore Gruppe ein Spirocyclopropylcyclohexadienon-System aufweisen und innerhalb der Zytostatika zur Gruppe der DNA-Alkylantien zhlen. Bei den von diesen Naturstoffen abgeleiteten Prodrugs handelt es sich um sogenannte seco-Verbindungen, deren phenolische Hydroxylgruppe als Galactosid geschtzt ist, so dass eine Spirocyclisierung unter Ausbildung der pharmakophoren Gruppe nicht erfolgen kann. Prodrugs dieser Art lassen sich jedoch durch enzymatische Umsetzung in die entsprechenden seco-Drugs berfhren, die dann in situ zum aktiven Toxin cyclisieren. Diese Dissertation beschreibt die Synthese und biologische Untersuchung von zehn neuartigen glykosidischen Prodrugs sowie der entsprechenden seco-Drugs. Die Wasserlslichkeit aller Verbindungen konnte durch Einfhrung DNA-bindender Indolcarbonsure-Einheiten mit tertirer Aminofunktionalitt und der dadurch gegebenen Mglichkeit zur Salzbildung verbessert werden. Mit der Synthese der diasteromerenreinen glykosidischen Prodrugs (+)-33a mit DMAI-Seitenkette sowie (+)-33b mit DMMI-Seitenkette stehen zwei Prodrugs zur Verfgung, die nicht nur die fr eine erfolgreiche Anwendung im Rahmen des ADEPT-Konzeptes aufgestellten Kriterien (QIC50 >1000, IC50 1000, IC50 < 10nM) erfüllen, sondern aufgrund ihrer exzellenten QIC50-Werte von 4800 bzw. 4300, der verbesserten Wasserlöslichkeit und der einfachen synthetischen Zugänglichkeit alle bisher im Arbeitskreis Tietze und von anderen hergestellten Prodrugs dieser Art übertreffen. Des Weiteren gelang die Entwicklung eines allgemeinen Weges zur Synthese fluoreszenzmarkierter Prodrugs sowie die Herstellung des fluoreszenzmarkierten Prodrugs 131 mit DMAI-Seitenkette. Hierdurch werden künftig Untersuchungen mittels bildgebender Verfahren ermöglicht, die dem eingehenden Verständnis der Wirkungsweise dieser Prodrugs dienen sollen.

Produktinformationen

Titel:

Synthese, biologische Untersuchunge und Fluoreszenzmarkierung neuartiger Analoga des Antibiotikums (+)-CC-1065 und der Duocarmycine für eine selektive Krebstherapie

Autor:

Felix Major

EAN:

9783736920699

ISBN:

978-3-7369-2069-9

Format:

E-Book (pdf)

Hersteller:

Cuvillier Verlag

Herausgeber:

Cuvillier Verlag